Miażdżyca - leczenie

Jakie receptory dla lipoprotein znasz?

Tk. rec. dla LDL. Rec. "scavenger" dla LDL. Rec. dla chylomikronów rec. dla HDL

Hipercholesterolemia pierwotna - obraz elektroforetyczny

IIa i IIb

Hipercholesterolemia pierwotna - przyczyny i proces patologiczny

spadek liczby rec. dla LDL w wątrobie i tkankach => wzrost c LDL => wychwyt przez rec. "scavenger" => powstawanie blaszek miażdżycowych

Niedobór lipazy lipoproteinowej - obraz elektroforetyczny

typ 1

Niedobór lipazy lipoproteinowej - skutki

zwiększenie c chylomikronów w osoczu => prod rozpadu TG i fosfolipidów => uszkodzenie trzustki

Hipertrójglicerydemia - obraz elektroforeyczny

typ 4 i 5

Stany chorobowe w których dochodzi do hiperlipoproteinemii wtórnych (4)

cukrzyca, niedoczynność tarczycy, marskość żółciowa, choroby nerek

Grupy leków które mogą wywołać hiperlipidemie wtórne (~6)

tiazydowe leki moczopędne, b-blokery starszej generacji, leki antyarytmiczne takie jak amiodaron, sterydy anaboliczne, progesteron i doustne środki antykoncepcyjne (estrogeny zmniejszają stęż. cholesterolu)

Kiedy należy wprowadzić leczenie farmakologiczne hiperlipoproteinemii

gdy leczenie dietą i redukcją m.c. nie obniżyło LDL do <160 mg/dl

Jakie grupy leków p-miażdżycowych znasz

subst. wiążące sole kw. żółciowych w GIS (= żywicowe wymienniki jonowe), Statyny, fibraty. kwas nikotynowy i jego pochodne. Inne {probukolol, ezetimib, orlistat, sitosterol, torcetrapib}

Żywicowe wymienniki jonowe - preparaty (3)

Cholestyramina, Kolestipol, Kolesewelam

Żywicowe wymienniki jonowe - mechanizm

łączą się z solami kw. żółciowych w j. cienkim w nierozpuszczalne związki wydalane z kałem => wzrost rec. dla LDL => obniżenie LDL.!!! Wzrost c VLDL i mniejszy HDL

Żywicowe wymienniki jonowe - główne wskazanie

hiperlipidemie spowodowane przez częściowy niedobór rec. dla LDL

Żywicowe wymienniki jonowe - obj. niepożądane

zaburzenia GIS (wzdęcia, zaparcia, biegunki tłuszczowe)=> podawać więcej błonnika, upośledzienie wchłaniania wit. rozp. w tłuszczach, kw. foliowego i większości leków (więc leki godzinę przed lub 4h po żywicach). Przejściowy wzrost AspAT, AlAT i fosfatazy alkalicznej

Żywicowe wymienniki jonowe - z jakimi lekami p-miażdżycowymi można łączyć

z wszystkimi - mniejsze dawki i dz.n. poż.

Jaki enzym hamują statyny?

reduktazę b-hydroksy-b-metylogutarylo-koenzymu A (reduktaza HMGCoA). Hamują ją kompetytywnie. Inne, nieistotnie terapełtycznie efekty: zmniejszenie VLDL i hamowanie syntezy apoB-100

Statyny - efekt blokady reduktazy HMGCoA

zmniejszenie puli cholesterolu w komórkach => zwiększenie rec. dla LDL => oniżenie LDL i IDL + umiarkowanie zwiększenie HDL i obiżenie TG + kompensacyjny wzrost HMGCoA reduktazy

Statyny - wskazania

hipercholesterolemia, hiperlipoproteinema typu IIa i IIb a także w hiperlipoproteinemiach wtórnych

Kiedy należy przyjmować statyny

wieczorem, bo synt. cholesterolu jest najbardziej nasilona w nocy

Statyny - działania niepożądane

wzdęcia, biegunki, wzrost transaminaz (do 2-3x norma - ok), miopatia!!! - ryzyko rośnie jeśli są łączone z fibratami, kw. nikotynowym, inh./substratami CYP3A4

Statyny - farmakokinetyka

są metabolizowane do aktywnych metabolitów, są wychwytywane przez aktywny transporter OATP2

Statyny - interakcje

nasilają działanie leków z grupy kumaryn - kontrola INR

Statyny - przeciwwskazania

są teratogenne - nie podawać kobietom w ciąży. Nie podawać matkom karmiącym, dzieciom, osobom z zapaleniem wątroby i miopatią

Statyny - przedstawiciele

lowastatyna, simwastatyna, fluwastatyna, prawastatyna

Lowastatyna

pierwszy lek z tej grupy, posiada bardzo duże powinowactwo do komórek wątrobowych. Lowastatyna jest farmakologicznie nieczynnym prolekiem. Posiłki zwiększają dostępność biologiczną (wchłanianie)

Fluwastatyna, prawastatyna

osiadają mniejsze powinowactwo do komórek wątrobowych, nie są prolekami.

Simwastatyna

prolek

W jaki sposób statyny zmniejszają ryzyko powikłań miażdżycy

stymulują syntezę NO w zmiażdżycowanych naczyniach przez nasilenie transkrypcji mRNA dla e-NOS w śródbłonku naczyń. hamują aktywność metaloproteinaz, wydzielanych przez aktywowane makrofagi. hamują proliferację fibroblastów. zmniejszają gromadzenie się w makrofagach utlenionych form cholesterolu. zmniejszają stężenie inhibitora aktywatora plazminogenu. posiadają działanie przeciwzapalne. zmniejszają agregacje płytek krwi

Fibraty - mechanizm działania

nie w pełni poznany. aktywują PPARs. zmniejszają aktywność reduktazy HMGCoA. pobudzają wytwarzanie apoA1 i apoA2 => zwiększenie HDL. aktywują lipazę lipoproteinową => oniżenie VLDL i TG, czasami kompensacyjny wzrost LDL. hamują wytwarzanie apoB (czynnik ryzyka ChNS). zwiększają klirens wątrobowy VLDL i IDL. zmniejszają wytawrzanie i uwalnianie VLDL. poprawiają tolerancję glukozy. benzafibrat zmniejsza syntezę fybrynogenu

Na jakie hiperlipoproteinemie fibraty nie działają?

Typu 1.

Na jakie hiperlipoproteinemie działają wszystkie fibraty

rodzinną typu III. Wtórną u cukrzyków

Na jakie hiperlipoproteinemie zalecany jest gemfibrozyl

hipertrójglicerydemia połączona z hipercholrsterolemia. w hiperlipoproteinemia typu V.

Fibraty - działania niepożądane

zaburzenia GIS. zmiany skórne. wypadanie włosów. Impotencja. zapalenie mięśni (szczególnie przy łączeniu ze statynami i przy niewydol. nerek). zwiększenie c mocznika i transaminaz. zwiększenie litogenności żółci (+klofibrat -gemfibrazyl). opisywano zaburzenia rytmu serca. Klofibrat - zwiększona umieralność przy pierwotnej prewencji zawału

Fibraty - interakcje

duże powinowactwo do albumin => wypieranie innych leków. uwaga na VKA

Fibraty - przeciwwskazania

Fibratów nie należy podawać kobietom w ciąży, matkom karmiącym, osobom z upośledzoną czynnością wątroby, nerek oraz kamicą żółciową i miopatią.

Fibraty - preparaty

Klofibrat, gemfibrozyl, bezafibrat, fenofibrat, etofibrat, cyprofibrat.

Kw. nikotynowy - mechanizm

oniżenie cAMP w kom. tłuszcz. => w dół VLDL => w dół LDL i TG. zwiększenienie: wydzielania cholesterolu z żółcią, frakcji HDL2, wbudowywania kw. tłuszczowych do tk. tł. Obniżenie apoA. hamuje lityczny wpływ amin katecholowych, GKS i GH. hamuje też prawdopodobnie lipazę lipoproteinową i reduktazę HMG-CoA

Kw. nikotynowy - w jakich hiperlipoproteinemiach jest skuteczny?

Wszystkich. szczególnie t. V i niedobór lipazy lipoproteinowej. hamuje też rozwój miażdżycy

Czy kw. nikotynowy można stosować łącznie ze statynami (miopatia)?

Tak, pod warunkiem, że będzie się ściśle trzymało dawkowania, monitorowało transaminazy i CK oraz poinformuje się pacjenta o wczesnych objawach miopatii

Kw. nikotynowy - działania niepożądane (12)

zaczerwienienie twarzy, tułowia, świąd. zaburzenia GIS z zaostrzeniem ch. wrzodowej i colitis włącznie. upośledzenie czynności wątroby, zaburzenie tolerancji glukozy i podwyższenie c kw. moczowego. suchość skóry i błon śluzowych. bóle głowy. Rzadko: niebieskie widzenie, zaburzenia rytmu serca, obniżenie BP i ciemne zrogowacenie skóry

Kw. nikotynowy - przeciwwskazania (6)

Kwasu nikotynowego i jego pochodnych nie należy podawać chorym u których występuje: zaostrzona choroba wrzodowa, uszkodzenie wątroby, cukrzyca, jaskra, świeży zawał mięśnia sercowego, dna moczanowa.

Kw. nikotynowy i jego pochodne - przedstawiciele (5)

Niacyna, Amid kwasu nikotynowego, winian nikotynylu, nikofuranoza, acypimoks

Niacynamid

nie wpływa na lipidy krwi

Winian nikotynylu

występuje też w formach o przedłużonym działaniu; Nikofuranoza | działa rozszerzająco na naczynia krwionośne, działanie hipolipemizujące występuje przy większych dawkach.

Acypimoks

nieznacznie poprawia tolerancje glukozy (można podawać u chorych na cukrzycę), powoduje mniej objawów niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego i skóry. Nie jest skuteczny w leczeniu hiperlipoproteinemi typu I.

Torcetrapib

inhibitor białka przenoszącego estry cholesterolu (CETP) po III fazie badań klinicznych został wycofany

Sitosterol

roślinny analog cholesterolu, kompetytywnie hamuje wchłanianie. Suplement diety

Orlistat

inh. lipazy trzustkowej. silne biegunki tłuszczowe. pomocniczo

Probukolol - mechanizm

nie do końca poznany. Lek działa hamująco na syntezę cholesterolu oraz pobudza katabolizm LDL niezależnie od toru receptorowego - działanie to powoduje obniżenie stężenia LDL i cholesterolu całkowitego w surowicy. Hamuje też powstawanie modyfikowanych LDLi.

Probukolol - T0,5

20d. jest magazynowany w organizmie.

Probukolol - działania niepożądane

zaburzenia żołądkowo-jelitowe, bóle głowy, bezsenność, wydłużenie odstępu QT.

Ezetimib - mechanizm

hamuje wchłanianie cholesterolu przez enterocyty w jelicie cienkim => zmniejszenie stężenia remnantów chylomikronów => wzrost ekspresji receptorów dla LDL => obniżenie stężenia LDL o 15-25%.

Ezetimib - farmakokinetyka

Nie rozpuszcza się w wodzie, nie wchłania się, nie metabolizuje, wydala z kałem (70%).