imm. odp. przeciwnowotworowa

fazy procesu nowotworzenia

1) inicjacja-ograniczony rozrost, mutacje protoonkogenów, genów supresorowych, genów kontrolujących naprawę DNA; nadzór imm. efektywny 2) promocja-progresywny wzrost, dalsze mutacje, angiogeneza, zmiana architektury tkanek; przełamanie nadzoru imm. 3) wtórny wzrost-przerzuty; odp. imm. nieskuteczna

które komórki są (szczególnie) zaangażowane w nadzór imm.?

1) NK-działanie natychmiastowe 2) limfocyty T-TH, CTL

najistotniejsze znaczenie dla nadzoru imm. ma zdolność do prod. IFNgamma, TNFalfa i perforyny. Które komórki mogą prod. te subst.?

NK, NKT, TH1, TC1, makrofagi/makrofagi, kom. dendrytyczne

antygeny nowotworowe

TSA-swoiste antygeny nowotworowe; indukowane przez czynniki kancerogenne chem. lub fiz.; powstają w wyniku mutacji TAA-antygeny związane z nowotworami(ekspresja genów zarazka -->nowe antygeny, nadekspresja normalnego białka)

I etap rozwoju nowotworu i odpowiedzi immunologicznej

1) prod. stromogennych i angiogennych białek nowotworu-->rozwój lokalnej r-cji zapalnej 2) lokalna r-cja zapalna: NK, NKT, Tgamma-delta, makrofagi, kom. dendrytyczne -->wydzielanie IFNgamma-->działanie antyproliferacyjne, proapoptyczne

II etap rozwoju nowotworu i odpowiedzi imm.

IFNgamma indukuje chemokiny z kom. nowotworowych i normalnych--> chemokiny rekrutują: MAKROFAGI-działanie prozapalne przez cytokiny prozapalne, angiostatyczne przez TGFbeta, cytotoksyczne przez reaktywne mediatory tlenowe i azotowe; NK-proapoptyczne przez TNFalfa, cytotoksyczne przez IFNgamma i perforyny, antyproliferacyjne przez IFNgamma

III etap rozwoju nowotworu i odp. imm.

w pobliski węzłach chłonnych kom. dendrytyczne prezentują antygeny nowotworowe limfocytom CD4+ a te aktywują kom. T CD8+--> cytotoksyczne niszczenie przez układ perforynowy i IFNgamma

FasL(CD95L)

wytwarzany przez LiT i NK. Indukuje apoptozę kom. mających na swojej pow. receptor Fas(kom. zakazone wirusami, kom. nowotworowe. Niektóre kom. nowotworowe wytwarzają FasL i indukują apoptozę LiT mających receptor Fas. FasL pob. też proliferację LiTc. Ma udział w wygaszaniu odp. imm.

TRAIL

TNF-related apoptosis inducing ligand; apoptoza kom. nowotworowych

komórki uczestniczące w odpowiedzi przeciwnowotworowej

1) CTL: zabijanie kom. nowotworowych, fibroblastów,śródbłonka(ze zrębu); zablokowanie angiogenezy przez IFNgamma 2) IKDC(interferon-producing killer dendritic cell): zabijanie kom. nowotworowych; prezentacja antygenów nowotworowych kom. T CD4+ i kom. T CD8+(cross-presentation); zablokowanie angiogenezy(IFNgamma) 3)kom. T CD4+: pobudzanie fibroblastów zrębu do(przez IL-4) do hamowania angiogenezy; hamowanie angiogenezy przez IFNgamma; makrofag M2-->makrofag M1-->hamowanie angiogenezy przez TNFgam

IV etap rozwoju nowotworu i odp. imm.

anergia

tolerancja

1) antygen własny-brak limfocytów zdolnych do rozpoznania 2) indukcja tolerancji na złuszczone antygeny(delecja LiT, brak kostymulacji-anergia, supresja-limfocyty regulatorowe CD4+CD25+, ignorancja-bariera anatomiczna)

mechanizmy imm. ułatwiające rozwój nowotworu

immunosupresja; immunoselekcja; immunomodulacja; uwalnianie antygenów nowotworowych; maskowanie antygenów na kom. nowotworowych; tworzenie kompleksów Ag-Ig i blokowanie kom. efektorowych; opsonizacja kom. reagujących z antygenami nowotworowymi; aktywność przeciwciał antyidiotypowych; stymulacja wzrostu kom. nowotworowych przez czynniki wzrostowe uwalniane przez limfocyty; stymulacja wzrostu kom. nowotworowych przez swoiste przeciwciała

które kom. nowotworowe są wrażliwe na działanie kom. NK?

te, które utraciły ekspresję MHC I

metody swoiste immunoterapii nowotworów

1) terapia szczepionkami-podawanie zmodyfikowanych kom. nowotworowych albo ich antygenów, podawanie spreparowanych kom. dendrytycznych 2) immunoterapia bierna przeciwciałami 3) terapia adoptywna Limfocytami T (np. TIL)

metody nieswoiste immunoter. nowot.

1) podawanie preparatów immunostymulujących 2) terapia cytokinami 3) terapia adoptywna komórkami (LAK, monocytami)

immunoter. nowot. z wykorzystaniem kom. nowotworowych pacjenta modyfikowanych genetycznie

pobranie kom. guza-->promieniowanie X i transfer genu dla cytokin(IL-2, IL-4, GM-CSF(DC), TNF, IFNgamma, cz. MHC, cz. B7.1(kostymulacja?)--> podanie komórek do naczynia krwionośnego-->aktywacja swoistych limfocytów-->cytoliza kom. szczepionki i wywołanie systemowej odp. przeciwko nowotworowi

3 typy immunoterapii przeciwciałami

1) przeciwciała--> zaktywowane NK zabijają guz 2) przeciwciała związane z toksyną-->koniugaty są internalizowane i niszczą kom. nowot. 3) przeciwciała związane z radioizotopem--> wiązanie z kom. guza -->promieniowanie zabija guz

przykłady przeciwciał o podwójnej swoistości

1) CD3(kom.T) i TAA 2) FcgammaR(makrofag) i TAA 3) rycyna i TAA

przykłady przeciwciał monoklonalnych w leczeniu nowotworów

rituximab-chłoniaki nieziarnicze z limf. B trastuzumab(herceptin)-rak piersi alemtuzumab-białaczki gemtuzumab(mylotarg)-ostra białaczka szpikowa

immunoterapia czynna nieswoista

1)żywe mikroorganizmy- BCG(wczesny rak pęcherza moczowego) 2)nieżywe mikroorganizmy-Corynebacterium parvum 3) wielocukry- glukan, lentinan 4) polisacharydy wiążące białka-PSK(krestin) 5)składniki bakteryjne-peptydoglikany, endotoksyny

immunoterapia nieswoista nowotworów-terapia cytokinami

1) IFNgamma- białaczka włochatokom., przewlekła białaczka szpikowa, mięsak Kaposiego, czerniak, rak nerki; wzrost ekspresji MHC I na kom. nowotworowych, promowanie różnicowania limfocytów, aktywacja kom. NK i makrofagów, wzrost wytwarzania cytokin, wpływ na proliferację kom. NK, efekt antyangiogenny, wzrost ekspresji cz. adhezyjnych 2) IL-2: czerniak, rak nerki; w leczeniu uzupełniającym też: G-CSF, erytropoetyna, IL-11.

adoptywna immunoterapia kom.

LAK-nieswoista, TIL-swoista(czerniak, rak nerki, rak wątroby)

skuteczność której metody TIL czy LAK jest większa?

metoda z kom. TIL(50-100razy)

komórki LAK

lymphocyte activated killers; ich cytotoksyczność jest niezależna od MHC, bardziej efektywna w stosunku do kom. guza niż; LGL(large granular lymphocytes)=NK

komórki TIL

tumor infiltrating lymphocytes; limfocyty naciekające guz. Powodują lizę guza bezpośrednio, lub przez uwalnianie cytokin: IFNgamma, TNFalfa, GM-CSF, wykazują bezpośrednie działanie cytotoksyczne