Domanda |
Risposta |
Chemioterapia neoadjuwantowa inizia ad imparare
|
|
stosowana w leczeniu nowotworów umiejscowionych, w stadium zaawansowanego rozrostu w celu zmniejszenia masy guza oraz zniszczenia subklinicznych ognisk rozsiewu nowotworu. Chemioterapia neoadjuwantowa jest przygotowaniem do leczenia miejscowego
|
|
|
inizia ad imparare
|
|
chemioterapia podawana z intencją uzyskania całkowitej remisji
|
|
|
inizia ad imparare
|
|
powtórzenie protokołu indukcyjnego u pacjenta, który osiągnął całkowitą remisję
|
|
|
inizia ad imparare
|
|
chemioterapia podawana po uzyskaniu remisji podawana w celu poprawy wyleczalności
|
|
|
Chemioterapia podtrzymująca inizia ad imparare
|
|
długoterminowa, niskodawkowa chemioterapia podawana w celu opóźnienia i zapobiegania ponownemu wzrostowi nowotworu
|
|
|
Chemioterapia uzupełniająca (adjuwantowa) inizia ad imparare
|
|
leczenie chorych, u których zabieg operacyjny i/albo radioterapia były w założeniu radykalne, a leczenie systemowe (preparaty farmakologiczne) ma zniszczyć potencjalnie obecne ogniska nowotworu niewykrywalne dostępnymi badaniami diagnostycznymi.
|
|
|
inizia ad imparare
|
|
Nowotwór stanowi populację niezależnych komórek i tkanek organizmu gospodarza, które będąc na wyższym stopniu organizacji reguluje odnowę swoich tkanek przez inne, dodatkowe mechanizmy Okresowość między cyklami chemioterapii pozwala na uzyskanie odnowy krytycznych tkanek zdrowych o szybkim cyklu komórkowym
|
|
|
inizia ad imparare
|
|
W miarę przyrostu masy guza zwalnia się jego dynamika wzrostu Zmniejszenie frakcji komórek ulegających podziałowi Wydłużenie czasu podwojenia masy
|
|
|
inizia ad imparare
|
|
Czas podwojenia liczby proliferujących komórek białaczki mysiej jest stały Jednorazowa dawka leku niszczy zawsze ten sam odsetek komórek, nie liczbę bezwzględną Na leki cytostatyczne bardziej wrażliwe są nowotwory o małej masie
|
|
|
Chemioterapia wielolekowa inizia ad imparare
|
|
Monoterapia wiąże się z rozwojem oporności Kojarzenie powyżej 4 leków w cyklu nie zwiększa skutecznosci, ale nasila toksyczność Stosuje się tzw. leczenie naprzemienne – naprzemienne podawanie cykli złożonych z róznych leków Leki w cyklu powinny różnić się schematem działania oraz profilem toksyczności
|
|
|
Zasady stosowania chemioterapii wielolekowej inizia ad imparare
|
|
Każdy z leków powinien mieć udokumentowaną skuteczność Zastosowane leki powinny mieć różny mechanizm działania Substancje te powinny wykazywać synergizm (1+1=3) Leki powinny mieć różną toksyczność Nie powinno się równocześnie stosować cytostatyków, których działania niepożądane mogą się nakładać Stosowane leki powinny się charakteryzować różnym mechanizmem powstawania na nie oporności Lek powinien być podawany w optymalnej dawce i odstępach czasu Leki powinny być podawane w stałych odstępach cza
|
|
|
Czynniki ograniczające skuteczność leczenia - chirurgia inizia ad imparare
|
|
Umiejscowienie nowotworu i sąsiedztwo ważnych życiowo struktur
|
|
|
Czynniki ograniczające skuteczność leczenia - radioterapia inizia ad imparare
|
|
Prawidłowe zaplanowanie pola napromieniania Różna promienioczułość komórek guza w zależności od lokalizacji i utlenowania
|
|
|
Czynniki ograniczające skuteczność leczenia - chemioterapia inizia ad imparare
|
|
1. Masa nowotworu 2. Unaczynienie guza 3. Toksyczności w stosunku do tkanek prawidłowych 4. Zjawisko oporności na leki
|
|
|
inizia ad imparare
|
|
Głównie antracykliny, również 5-FU, herceptyna, taksany Wczesna: zaburzenia rytmu serca i ukrwienia mięśnia sercowego, niewydolność krążenia, Późna: kardiomiopatia rozstrzeniowa z niewydolnością krążenia, Określone dawki maksymalne na całą kurację (550 mg/m2). cardioxan - kardioprotekcja
|
|
|
inizia ad imparare
|
|
Głównie cisplatyna, także cyklofosfamid, ifosfamid, metotreksat, Nawodnienie i forsowanie diurezy Ototoksyczność Interakcje! (aminoglikozydy, furosemid)
|
|
|
inizia ad imparare
|
|
Ifosfamid, cyklofosfamid - urotoksyczne pochodne oksazafosforyny w układzie moczowym -> Nawodnienie, mesna - miejscowa detoksykacja
|
|
|
inizia ad imparare
|
|
Furosemid - Cyklofosfamid, Ifosfamid, HD MTX, HD ARAC Mannitol - Cis platin Nie wymaga forsowania: Carbo, VP, VCR, Adri, niskie dawki ARAC, MTX
|
|
|
inizia ad imparare
|
|
Bleomycyna, busulfan, karmustyna, metotreksat (leczenie GKS), Zwłóknienie płuc (radioterapia!)
|
|
|
inizia ad imparare
|
|
Leki blokujące wrzeciono mitotyczne, cysplatyna, prokarbazyna Interakcje! (azole)
|
|
|
inizia ad imparare
|
|
|
|
|
leki wywołujące reakcje alergiczne: inizia ad imparare
|
|
Vepesid, Vumon, L-Asparaginaza Konieczność obserwacji dziecka!
|
|
|
Toksyczność limitująca dawkę (Dose Limiting Toxicity) inizia ad imparare
|
|
Działanie niepożądane o tak dużym nasileniu, że uniemożliwia dalszą eskalację dawki leku
|
|
|
Maksymalna dawka tolerowana (Maximum Tolerated Dose) inizia ad imparare
|
|
Najwyższa dawka leku w monoterapii lub leczeniu skojarzonym, która może być bezpiecznie podawana u większości pacjentów
|
|
|
inizia ad imparare
|
|
Badanie zaprojektowane w celu określenia maksymalnej dawki tolerowanej leku, lub kombinacji leków, które nie były wcześniej stosowane u ludzi Jest to pierwszy etap stosowania nowych leków u człowieka W typowym badaniu fazy I, kolejnym kohortom pacjentów, obejmującym zazwyczaj 3 lub 6 osób, podaje się wzrastające dawki leku. Pierwsza kohorta zazwyczaj otrzymuje bardzo niską dawkę, zwiększanie dawki kontynuuje się do wystąpienia u znacznej liczby pacjentów toksyczności ograniczającej dawkę. Dawka
|
|
|
inizia ad imparare
|
|
Badania fazy II mają na celu określenie skuteczności terapii (odpowiedzi na leczenie) Standardowo badanie fazy II obejmuje 14 – 50 pacjentów z tym samym rodzajem nowotworu Pacjenci muszą mieć zaawansowaną chorobę nowotworową oporną na leczenie standardowe oraz chorobę możliwą do zmierzenia (measurable disease) Leczenie może stać się standardem po zakończeniu badania fazy II tylko w przypadku jego znaczącej przewagi nad innymi formami terapii
|
|
|
inizia ad imparare
|
|
Badanie zaprojektowane w celu porównania 2 lub więcej metod leczenia dla danego typu i stopnia zaawansowania nowotworu. Punktem końcowym jest zazwyczaj OS, DFS lub EFS. Zazwyczaj są to badania randomizowane. Zazwyczaj dotyczą porównania terapii standardowej z nową terapia, o udowodnionej skuteczności w fazie II lub 2 rutynowo stosowanych metod leczenia.
|
|
|
Badania IV fazy – porejestracyjne Badania związane z lekiem już zarejestrowanym inizia ad imparare
|
|
Poszerzenie zastosowania: „ off label” Wypracowanie nowych sposobów dawkowania i lepszych kombinacji leków
|
|
|
Technika „ okna terapeutycznego” inizia ad imparare
|
|
Podanie nowego leku na początku terapii jako monoterapii (rzadziej w skojarzeniu) przez krótki czas ze ścisłą ocena odpowiedzi na leczenie Zalety umożliwia bardzo dobra ocenę efektywności nowego preparatu Wady: w razie niskiej efektywności – gorszej od standardu opóźnia efektywną terapię
|
|
|
inizia ad imparare
|
|
zastąpienie nieprawidłowo działających genów: 1. Zwiększenie odpowiedzi immunologicznej: zamiany genetyczne powodujące większą wrażliwość komórek nowotworowych na działanie układu immunologicznego 2. Zwiększenie wrażliwości na leczenie 3. Zmniejszenie wrażliwości prawidłowych tkanek na działanie cytostatyków 4. Uaktywnienie genów odpowiedzialnych za apoptozę (suicide genes) 5. Włączenie genów działających anty-angiogennie
|
|
|
inizia ad imparare
|
|
1. Avastin- bevacizumab – przeciwciało monoklonalne anty VEGF 2. Thalidomide-wielokierunkowe działanie antyangiogenetyczne
|
|
|
Potencjalne korzyści ze stosowania form liposomalnych inizia ad imparare
|
|
1. Wydłużenie czasu półtrwania leków 2. Zwiększony wychwyt przez komórki nowotworowe 3. Zmniejszony wychwyt przez komórki prawidłowe 4. Zmniejszenie ryzyka reakcji nadwrażliwości na lek (taksany) 5. Cel: zwiększenie efektywności działania i zmniejszenie toksyczności
|
|
|
inizia ad imparare
|
|
Zmiany metabolizmu leków – a zatem ekspozycji i siły działania w zależności od pory dnia merkaptopuryna – u 80% dzieci osiąga się wyższe stężenia jeśli lek podawany jest wieczorem
|
|
|
Określenie ekspozycji na lek inizia ad imparare
|
|
Carboplatyna ekspozycja zależna od wydolności nerek: określenia dawki poprzez AUC wzór Calverta: 1. dawka = AUC (GFR + 25) 2. Modyfikacja dla dzieci dawka + AUC (GFR + 0,36 x masa ciała) uwaga: GFR niestandaryzowany
|
|
|
Oporność na chemioterapię inizia ad imparare
|
|
1. Faza cyklu komókowego, 2. Mechanizmy farmakologiczne i metaboliczne wpływające na stężenie leków, 3. Mechanizmy genetyczne: Nadmierna ekspresja genu MDR-1 (glikoproteina P – pompa błonowa usuwająca toksyny z komórki) Najbardziej wrażliwe na działanie glikoproteiny są leki pochodzenia naturalnego 4. Czynniki komórkowe i biologiczne (następstwo zmian ekspresji genów): a) Upośledzone gromadzenie leków w komórkach, b) Ograniczenie aktywności wewnątrzkomórkowej leków (wzrost detoksyckaji – S-trans
|
|
|
Mechanizmy oporności Specyficzne dla leku inizia ad imparare
|
|
1. Obniżenie wychwytu przez komórkę (obniżenie ilości transportera kwasu foliowego – MTX), 2. Obniżenie aktywacji leku (obniżenie kinazy dezoksycytydyny – Ara-C) 3. Wzrost katabolizmu leku (wzrost oksydazy aldehydu – CY) 4. Zmienione powinowactwo do miejsca docelowego (zmiany struktury tubuliny – VCR, taksany) 5. Wzrost liczby substratów kompetytywnych (wzrost syntetazy asparaginy – LASPA)
|
|
|
inizia ad imparare
|
|
1. Spadek akumulacji leku (MDR, produkty naturalne) 2. Wzrost detoksyfikacji lub zmienione powinowactwo struktury docelowej (wzrost transferazy glutationu – leki alkilujące, topoizomerazy) 3. Zwiększenia naprawy DNA (wzrost AGT – leki alkilujące) 4. Obniżenie apoptozy (wzrost ekspresji Bcl-2 – wszystkie leki)
|
|
|
podawanie witamin w trakcie chemioterapii inizia ad imparare
|
|
Witaminy A, E, C są antyoksydantami i mogą zapobiegać tworzeniu wolnych rodników, które uszkadzają DNA Istnieją dane, że prawidłowa suplementacja witamin może zmniejszyć ryzyko występowania niektórych nowotworów Chemioterapia i radioterapia działają poprzez wytwarzanie wolnych rodników, które uszkadzając DNA komórki nowotworowej hamują jej wzrost. Stosowanie antyoksydantów może teoretycznie być przyczyną zmniejszenia skuteczności leczenie Z tego względu do czasu uzyskania wiarygodnych danych nie
|
|
|
inizia ad imparare
|
|
Stymulacja układu immunologicznego organizmu do zwalczania nowotworu (komórki nowotworowe lub ich antygeny, cytokiny)
|
|
|
inizia ad imparare
|
|
Podawanie przeciwciał stworzonych poza organizmem (swoistych bądź niestwoistych)
|
|
|
inizia ad imparare
|
|
1. Przeciwciała monoklonalne (immunoterapia pasywna) -- rituksimab (Rituxan®), alemtuzumab (Campath®); 2. Niespecyficzna immunoterapia adjuwantowa (inne substancje lub komórki mające zwiększyć odpowiedź immunologiczną) -- BCG, interleukina-2 (IL-2), interferon-alpha; 3. Leki immunomodulujące – talidomid, lenalidomid (Revlimid®) 4. Szczepionki przeciwnowotworowe (specyficzna immunoterapia aktywna) – w kwietniu 2010 FDA zaakceptowała pierwszą szczepionkę dla leczenia zaawansowanego raka prostaty (
|
|
|
inizia ad imparare
|
|
Bierne przeniesienie odporności za pomocą komórek immunologicznie kompetentnych: 1. aktywowane limfokiną komórki cytotoksyczne, 2. transfuzje limfocytów
|
|
|
Interferon alfa - działanie inizia ad imparare
|
|
wytwarzany przez limfocyty B; 1. hamuje proliferację i ekspresję protoonkogenów komórkowych (c-myc, c-fos), 2. wzmaga produkcję przeciwciał, 3. niszczenie komórek nowotworowych poprzez zwiększenie cytotoksyczności makrofagów, komórek NK i limfocytów T
|
|
|
inizia ad imparare
|
|
wydzielana przez aktywowane komórki T; 1. duże znaczenie w odpowiedzi odpornościowej ustroju oraz tworzeniu komórek zwanych LAK (lymphokine activated killer). Komórkom tym przypisuje się działanie lityczne w stosunku do komórek nowotworowych. 2. Pobudza sekrecję interferonu gamma i TNF.
|
|
|
leczenie neuroblastoma - choroba resztkowa inizia ad imparare
|
|
1. Powtórzenie cyklu kwasu 13 – cis – retinowego, który indukuje różnicowanie komórek NBL w hodowli, 2. nowe pochodne retinoidów - fenretynid - może indukować apoptozę, nawet w komórkach NBL opornych na kwas 13-cis-retinowy
|
|
|
inizia ad imparare
|
|
1. Inhibitory angiogenezy, 2. inhibitory kinaz tyrozynowych, 3. inhibitory kinazy ALK, 4. inhibitory kinazy Aurora A, 5. inhibitory TRK, 6. substancje wiążące tubuliny, 7. inhibitory lub przeciwciała dla IGF-1R 8. inhibitory MEK - mogą odwracać nadmierną aktywację białek ras, która powoduje oporność NBL na retinoidy, 9. inhibitory PI3K (phosphoinositide 3-kinase)/mTOR, które destabilizują białko NMYC i hamują wzrost naczyń guza, 10. czynniki epigenetyczne: a) demetylacja DNA, b) inhibicja deacet
|
|
|
inhibitory kinaz tyrozynowych inizia ad imparare
|
|
1. skierowane na receptor naskórkowy czynnika wzrostu (EGFR) - rodzina receptorów transbłonowych ErbB, które są ważne w proliferacji komórek, ich ruchliwości, przyczepności, inwazji, przeżyciu i angiogenezie: Gefitinib (Iressa), erlotynib, 2. inhibitor receptora FLT-3 - Lestaurtinib, 3. hamowanie kilku receptorów kinaz tyrozynowych, VEGFR-2, FLT-3 i C-KIT - Sorafenib
|
|
|
nudności i wymioty -zapobieganie i terapia inizia ad imparare
|
|
1. leki blokujące receptor 5HT3 - ondansetron, tropisetron, granisetron, dolasetron, 2. GKS - deksametazon, metylprednizolon, 3. metoklopramid, 4. neuroleptyki - chlorpromazyna, perfenazyna, prometazyna, haloperidol, 5. leki kojące - benzodiazepiny, 6. kannabinoidy - dronabilon, nabilon, 7. inne: domperidon, leki przeciwhistaminowe, cholinolityczne (skopolamina)
|
|
|
zalety leczenia skojarzonego inizia ad imparare
|
|
1. WYŻSZA WYLECZALNOŚĆ 2. wstępna kontrola mikroprzerzutów 3. łatwiejsze i bardziej radykalne zabiegi chirurgiczne dzięki przedoperacyjnemu zmniejszeniu masy guza 4. chemioterapia dostosowana do potrzeb pacjenta 5. histopatologiczna ocena odpowiedzi na leczenie 6. LEPSZA JAKOŚĆ ŻYCIA 7. mniej okaleczające zabiegi chirurgiczne 8. zmniejszenie odległych następstw terapii dzięki redukcji dawek chemio i radioterapii
|
|
|
zasada mobilizacji i synchronizacji inizia ad imparare
|
|
Większość leków cytostatycznych uszkadza komórki znajdujące się w cyklu komórkowym - wpływają na procesy syntezy DNA, transkrypcji, na przechodzenie komórek z jednej fazy cyklu do drugiej Zasadą jest skojarzone i etapowe niszczenie masy nowotworowej Leki cytostatyczne należy stosować w odpowiednich dawkach, w określonym czasie, we właściwych przedziałach czasu oraz w racjonalnej kolejności i optymalnym zestawieniu
|
|
|
zasady chemioterapii wielolekowej inizia ad imparare
|
|
1. Każdy z leków powinien mieć udokumentowaną skuteczność 2. Zastosowane leki powinny mieć różny mechanizm działania 3. Substancje te powinny wykazywać synergizm 4. Leki powinny mieć różną toksyczność 5. Nie powinno się równocześnie stosować cytostatyków, których działania niepożądane mogą się nakładać 6. Stosowane leki powinny się charakteryzować różnym mechanizmem powstawania na nie oporności 7. Lek powinien być podawany w optymalnej dawce i odstępach czasu 8. Leki powinny być podawane
|
|
|
chemioterapia wielolekowa inizia ad imparare
|
|
1. Monoterapia wiąże się z rozwojem oporności 2. Kojarzenie powyżej 4 leków w cyklu nie zwiększa skuteczności, ale nasila toksyczność 3. Stosuje się tzw. leczenie naprzemienne – podawanie cykli złożonych z różnych leków 4. Leki w cyklu powinny różnić się schematem działania oraz profilem toksyczności. a) Duża niestabilność genetyczna komórek nowotworowych, b) Klony oporne mnożą się do momentu włączenia leku, na które są wrażliwe, c) Niekorzystny wpływ odsunięcia w czasie i wydłużania przerw pomi
|
|
|
inizia ad imparare
|
|
1. Swoista - podanie odpowiednio przygotowanych, niezdolnych do proliferacji, lecz z zachowanymi cechami antygenowymi, komórek nowotworowych lub ich antygenów 2. Nieswoista - preparaty immunostymulujące - cytokiny
|
|
|
inizia ad imparare
|
|
1. Przeciwciała monoklonalne przeciw antygenom towarzyszącym nowotworom w celu wybiórczego zniszczenia komórek nowotworowych 2. Substytucja hipogammaglobulinemii za pomocą podawania immunoglogulin
|
|
|